Kamenev được chú ý và bắt đầu được thăng lên các chức vụ cao cấp vào mùa thu năm 1918. Tháng 9 năm 1918, ông được giao nhiệm vụ chỉ huy Mặt trận phía Đông, thay thế cho Jukums Vācietis, người trở thành Tổng tư lệnh. Cuộc chiến chống lại quân da trắng diễn ra ở vùng Volga, vào tháng 10 năm 1918, lực lượng của mặt trận đã đẩy quân địch từ Volga về phía đông. Cuối năm 1918 - đầu năm 1919, Hồng quân đã chiếm được Ufa và Orenburg. Tuy nhiên, liên quan đến cuộc tấn công mùa xuân của quân đội Kolchak, những thành phố này đã phải bị bỏ hoang, và mặt trận lại quay trở lại khu vực Volga.

Trong chiến dịch năm 1919, Kamenev đã đóng một vai trò quan trọng trong chiến thắng trước quân của Kolchak trên Mặt trận phía Đông. Ông lãnh đạo cuộc phản công thành công của Mặt trận phía Đông và đã đẩy lùi Kolchak về phía đông Urals. Kamenev yêu cầu được phép truy đuổi Kolchak vào Siberia, nhưng Trotsky và Vācietis đã cấm điều này, vì sợ bị phục kích (Trotsky sau đó thừa nhận rằng Kamenev đã đúng). Đến lúc đó, Kamenev đã giành được sự ủng hộ của Lenin.